トピックス（207）

内分泌かく乱物質（いわゆる環境ホルモン）については、トピックス１１９（２００６年２月１０日）で紹介している。生体内で本来ホルモンが結合 すべき受容体にある種の生体外由来の物質が結合すると、本来のホルモンの作用が妨害されたり、あるいは作用すべきではない生育ステージでホルモン作用が発揮されてしまう。 この他にも血液中のホルモン濃度を変化させる物質も知られている。環境省では、内分泌かく乱作用が疑われる化学物質について全国約100ヵ所の河川、湖沼など、及び ２０ヵ所の大気について濃度測定を行っている。平成14年度の調査では、ＰＣＢ、アルキルフェノール類、ビスフェノールＡ、ヒト女性ホルモンが半数以上の地点で検出された。

エストロゲン（卵巣から分泌される女性ホルモン）や合成エストロゲンであるジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ)、ビスフェノールＡ（ＢＰＡ）　を超低用 量（ＤＥＳでは体重１ｋｇ当り１日０．０２〜２マイクログラム、ＢＰＡでは同じく２〜２０マイクログラム）妊娠マウスに投与し、生まれたオスの前立腺の重さを測定すると対照よりも増加 していたとする研究結果が１９９７年に発表された。その後、追試験が世界中のグループによって行われ、再現できたとの報告や再現出来なかったとの報告が相次いだ。この問題は、 マスコミによってもセンセーショナルに取り上げられ、農薬を含む多くの化学物質にもこのような作用が疑われ、人類の存続を危ぶむかのような論調も見られた。最近はこのような騒ぎ は下火になったが、このような化学物質が本当に超低用量でヒトや哺乳動物に悪い影響（毒性）を示すのか、に関しては結論が得られていない。

これまで化学物質のリスクはその物質の曝露用量と曝露を受けた動物が示す反応との間には用量に依存する関係が成り立つものとして評価され てきた。ある化学物質について、動物実験で得られた無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を一定の安全係数（通常は１００）で除した数値を１日当りの許容接種量とし、ヒトに対する推定曝露量 がそれ以下であれば安全とされてきた。

しかし、内分泌かく乱物質などの特定の物質の曝露を受けた場合には、極く低用量ではある種の生体反応（例えば前立腺の重量増加）が見られ、 それより高用量域では低用量とは逆の反応（重量の低下）を示すことが事実であるとすれば、見掛け上の無毒性量を基準にしたこれまでの毒性試験結果ではヒトの安全は保障され ないことになる。動物実験で無毒性量を実験的に確かめたとしても、それよりも数十万分の１という超低濃度で示されるかも知れない第１の毒性域を確認しないと、リスク用量を知る ことができないからである。

ところで、マイクロレベル用量での毒性試験を行う場合には、実験に用いる動物の個体差（体重、摂餌量、臓器重量、産児数など）が問題となる。 場合により、対照群でもこれらの変動係数が５０％を上回ることもある。また、動物に食べさせる餌には内分泌活性物質が含まれている。例えば、ダイズタンパクには植物エストロゲンで あるゲニスチンやダイジンが飼料１キログラム当り１００マイクログラム以上含まれている。環境省では、内分泌かく乱作用が疑われている２２物質について超低用量レベルでの生体影響 を見るために、大規模な研究プロジェクトを実施している。このプロジェクトでは、上記のような動物の個体差による誤差を極力排除するために、１世代繁殖試験を採用し、全ての 動物について体重、臓器重量、性成熟度などの基礎的検査と通常の繁殖毒性試験では調べない指標として、遺伝子発現量の解析、離乳児の生殖器官と内分泌器官の重量 測定と病理組織検査なども行っている。

この試験で用いられる動物数は、対照群、試験群、陽性対照群を含めて１試験当り８００〜１０００匹に達する。陽性対照として合成エストロゲン であるエチニルエストラジオール（ＥＥ）を用い、ラットに植物エストロゲンを含まない餌を与えて予備試験を行った。その結果、最も強いエストロゲンとされるＥＥにおいても、一定のレベル （体重１キログラム当り１日０．１マイクログラム）では、性成熟度、臓器重量などに悪影響は認められなかったが、高用量（体重１キログラム当り１．０マイクログラム）では妊娠動物は １匹も得られなかった。一方、離乳児の前立腺の遺伝子検査を行ったところ、体重１キログラム当り０．０１マイクログラムという超低用量でもエストロゲン応答遺伝子の発現量低下が 認められた。ところが、成熟後のラットでは、これらの遺伝子発現レベルは逆に増加していた。

環境省では上記の基礎実験の結果を踏まえて、内分泌かく乱作用が疑われる２２物質について動物実験を実施している。しかし、現実にはヒトは エストロゲン様物質であるダイズタンパクを食べており、遺伝的多型も存在している。そこで、動物実験では遺伝的な多型性を保持しているラットを用い、ダイズタンパクを含む餌を与 えている。これまでに得られた結果によれば、p,p'-DDT、ビスフェノールA、フタル酸-2-エチルヘキシルを含む１０物質では、環境中濃度付近の低用量曝露では動物に何の 変化も起きなかったか、あるいは僅かではあるが体重、摂餌量などに対照に比べて変化が認められた。しかし、このような僅かな変化は動物の背景データの範囲内に収まる程度の 僅かな変化であった。さらに、4-オクチルフェノールのように、１部のエストロゲン様物質ではラットの子宮や前立腺における受容体遺伝子発現量の変化が観察されている。しかし、 このような遺伝子発現量の変化が毒性といえるのかどうかは今後の検討課題である。現時点では、このような遺伝子レベルの変化は偶発的な変化に過ぎないとも考えられている。

今回取り上げたトッピックスはやや専門的になってしまったが、内分泌かく乱作用が疑われる化学物質は、現実に環境中に存在する濃度では、 生体に対して有害な作用を及ぼすリスクは極めて低い。以前に騒がれたような超低用量での毒性は観察されていない
（２０１３年１月27日）。