トピックス（097）

第21回農薬デザイン研究会−リード化合物 発見に向けて−

第21回農薬デザイン研究会は、去る11月9,10の2日間、東京の日本化学会館で開催され、農薬関連企業、グループ、 国公立研究機関などから約90名が参加した。この研究会は、日本農薬学会傘下の研究会の１つであり、主として現役の農薬合成研究者 あるいは経験者、関係者の交流の場として毎年開催されており、関西と関東地域の農薬企業が交互に幹事を務めることになっている。 今回のプログラムは以下の通りで、リード化合物の発見がテーマとなっている。

招待講演：（敬称略）
１．「含フッ素アルキンの化学、−ヒドロメタル化反応及びカルボメタル化反応を基盤とした新規有機合成」 今野　勉（京都工芸 繊維大）
２．「ケミカルバイオロジーと創薬」 大和隆志（エーザイ）
３．「Pharmacophore Inversion as a Tactic for the Discovery of New Biologicaly Active Substances」 Thomas M. Stevenson (DuPont Crop Protection)
４．「ヘテロ環化学と農薬探索」 実光　穣（住友化学）

ポスターセッション：全9件、タイトルの1部のみ記載する。
新規殺菌剤KIF-7767（クミアイ化学他）、新規ヒドラゾン型殺虫剤（日産化学）、光学活性天然物の合成（東北大）、新規ピリジルー ピラゾール系殺菌剤（日本曹達）、新規殺ダニ剤スピロジクロフェン（バイエルクロップサイエンス）、ジアシルヒドラジン系殺虫剤の 構造活性相関（京大）、寄生と共生の化学シグナル（宇都宮大）、医薬（抗ショック剤）としての3−ピリダジノン系化合物（石原産業）、 新規エーテル代替溶剤としてのシクロペンチルメチルエーテル（日本ゼオン）

パネルデイスカッション：−話題提供−

大和氏は、「ケミカルバイオロジー」に基づく創薬の重要性について説明した。近年、「ゲノム創薬」という言葉が 流行し、生物のゲノム情報を網羅したデータベースを活用して仮想ターゲットを構築し、それを組み込んだスクリーニング系（ハイスルー プットスクリーニング）を構築する、という概念が提唱されている。そして、このようなスクリーニンング系を活用するために、膨大な 数の化合物を擁したライブラリーの構築、サンプル供給のためのコンビナトリアルケミストリーの重要性が指摘されている。

ところが、現実には、このような流れから新薬が続々と生まれてきたという状況ではない。むしろ、限界さえ指摘さ れている。その原因はいろいろ考えられるが、化合物ライブラリーの質や量が不十分であること、生命現象が単純化され過ぎていること、 などが挙げられる。このような反省から、「ケミカルバイオロジー」という概念が生まれてきた。生理活性が明らかになった化合物の作 用機作を明らかにし、生体内の標的を絞込み、化合物との相互作用を理解する。これらの情報をベースにして類縁体の合成を行う。演者は、 スルホンアミド系の医薬品を例に挙げて説明した。農薬では、スルホンアミドとの関連で、除草剤ピラゾスルフロンエチルが例として取 り上げられた。

「ケミカルバイオロジー」の概念を分かりやすく説明するのは筆者にとって困難であるが、要するに「最初に化合物 ありき」ということであろう。十数年前に、創薬でのバイオラショナルアプローチという言葉が流行したが最近は余り聞かれなくなった。 何れのアプローチにおいても、化学と生物学の融合の必要性は同じであるが、入り口のところで生物学に力点が置かれればバイオラショ ナルであり、化学に力点が置かれればケミカルバイオロジーとなるのであろうか。

デユポンのステイーブンスン博士は、"Pharmacophore"という概念について膨大な例を挙げて説明した。 "Pharmacophore" という言葉は新しいが、"Pharmaco"は "薬"を表し、"phore" は "支えるもの", あるいは "運ぶもの"という意味である。 要するに、活性を示す化合物の枠組みはそのままにして構造変換を行うという考え方である。例えば、Ａ―◇―Ｂという化合物の構造を 変換して、Ｂ―◇―Ａという構造の化合物を合成して活性を調べる。◇の部分が窒素を含むヘテロ環であれば、ＮをＳ、Ｏなどに置き換 えてもよい。

デユポン社は、このような概念に従い、日本農薬が開発中の新規殺虫剤フタル酸ジアミド（フルベンジアミド、 トピックス086参照）の一方のアミド基、―ＣＯＮＨ―を―ＮＨＣＯ―に置き換えた化合物（アンスラニルア ミド誘導体）を合成したところ、同じような高い殺虫力が保持されていることを発見したという。

デユポン社は、日本を含む農薬企業の特許が公開されると直ちに構造を分析し、上記の概念に従って合成戦略を立て、 多数の合成研究者が分担して一斉に誘導体の展開を行っているようである。講演の最後のスライドから判断すると、数十人の合成化学者 を擁しているらしい。この方法のメリットは、標的化合物の作用機作が不明でも構わないこと、変換化合物を合成するためには親化合物 の合成法とは全く異なる合成法を開発しなければならず、そうすることによって新しい合成法が開拓され、それを利用して新しい化合物 群が生まれてくること、などである。

現実に、医薬、農薬分野の合成研究者は、このような "Pharmacophore" の考え方を頭に入れて誘導体の展開を行って いる。しかし、デユポンのように組織的に行っているところは少ない。このような戦略を実行するためには、多数の優れた合成化学者 を抱えていなければならない。日本の農薬企業では困難であろう。

実光博士は、ヘテロ環化学に関する豊富な知識と合成上の優れたテクニックを組み合わせて、様々な新農薬を合成 展開してきた。研究の出発点は、既存の活性物質の構造変換であるが、ヘテロ環化学についての深い知識を駆使して従来は合成が困難で あった化合物を合成し、新しい活性物質を見出している。今回の講演では、トリアジン、ピリミジン、ピリダジンなどのヘテロ環を例と して取り上げ、合成展開の経緯を説明した。

パネルデイスカッションでは、ベンズアニリド系殺菌剤をテーマとして、この系統の殺菌剤の開発に携わった３名 の研究者（所属企業はそれぞれ異なる）から話題提供があった。ベンズアニリド系の殺菌剤に関しては、カルボキシン、オキシカルボキ シンなどが1960年代に開発され、種子殺菌剤として使用されてきた。1980年代になって、メプロニル、フルトラニル、フラメトピルなど、 主としてイネ紋枯病に優れた効力を示す殺菌剤が日本企業によって実用化された。その後、BC723、ボスカリド、ペンチオピラドなどが 日本及び外国企業によって開発され現在に至っている。この系統の殺菌剤の対象病害は、当初イネ紋枯病などの担子菌類に特化されてい たが、その後灰色かび病やいもち病など担子菌以外の病原菌にも効く化合物が見出されている。パネルデイスカッションでは、このよう な変遷について理解を深めることはできたが、将来の方向性についての議論はなかった（2005年11月17日）。