トピックス（056）

農薬デザイン研究会は、いかにして新しいアイデアを考えだすか、新薬開発のリード をどのようにして見出すか、お互いに情報交換してレベルアップを図る目的で昭和60年に第1回が開催され た。以後、日本農薬学会の学術小集会の一つとして、企業が実行委員となって関東と関西地区で交互に 開催されてきた。今回は、日産化学とエス・デイー・エス・バイオテックの2社が実行委員を努めて横浜の メルパルクYOKOHAMAで開催された。今回の参加者の内訳は、企業から90名（23社）、大学から9名、公的・ 民間研究所から7名、他2名であった。デザインは、創薬の原点であり企業にとってはトップシークレット ではあるが、本研究会が常に100名前後の参加者を得て20年近く継続されてきたことは特筆に価しよう。
今回のプログラムは下記の通りである。

講演
１．不斉液晶反応場でのらせん状 共役系高分子の合成と機能発現 赤木 和夫（筑波大学）
２．Synthetic Organic Chemistry at the Biomedical Interface 尾島 巌 （ニューヨーク州立大学）
３．カルコゲン元素架橋ルテニウム核錯体を触媒とする有機合成反応 植村 栄（京都大学）
４．第3回環太平洋農薬科学会議参加報告 関野 景介（SDS）、玉田 佳丈（日産化学）
５．１分子蛍光イメージング法による分子機能解析 船津 高志 （早稲田大学）
６．新規殺菌剤シフルフェナミドの開発 笠原 勇（日本曹達）
７．新規殺菌剤ベンチアバリカルブ−イソプロピル及び関連化合物の研究 柴田 卓［（株）ケイアイ研究所］
ポスター発表
1.シクロヘキサンジオン系イネ科除草剤のスズメノカタビラに対する作用機構について（日本曹達）
2.分子動力学シミュレーションによる超好熱性アスパラギン酸ラセマーゼの反応機構の解析 （富士ゼロックス）
3.ベンビシクロンの合成研究（SDS）
4.新規3−置換オキシピラゾール−４−カルボキサミド誘導体の合成と除草活性（相模中研）
5.固相担持HOBt活性エステル合成用カップリング試薬（ｱﾙｺﾞﾉｰﾄ‐ﾃｸﾉﾛｼﾞｰ）
6.マイクロ波反応装置STARTを使った化学反応（マイルストーンゼネラル）
7.フラニコチニル系殺虫剤ジノテフランの開発研究（三井化学）
8.ジハロシクロプロパン環を有するCinmethylin型除草剤の構造活性相関とその合成法（日産化学）
9.3−メトキシカルボニル−３−フェニル-2,3-ジヒドロ−2−オキソ−1H−ピロール型化合物の合成と除草 活性（住化武田農薬）
10.天然物brevioxime(juvenile hormone III biosynthesis inhibitor)からの新規殺虫剤の探索研究（BCS）
11.イハラケミカルにおけるエチニル化合物の製造及び注力中の高選択的反応触媒反応等（イハラケミカル）
12.4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（4−HPPD）の立体構造と阻害剤分子との相互作用 に関する考察（相模中研他）
13.植物ホルモンブラシノステロイドの側鎖部分の構造と活性（京大）
14.タバコ野火病原菌毒素タブトキシニン−β−ラクタムの合成（東北大）

化合物のデザインは、製品にたどり着く長い長い道中の出発点となる。新薬の開発 には数十億〜百億円の巨費と平均して10年という年月がかかる。日本の農薬市場は縮小を続けており、 仮に新薬を開発できたとしても国内市場だけでは投下費用の回収は困難になってきている。それに、巨大化 した外資系企業は豊富な研究開発費を投入して、次々と新薬を上市してきており、安価な特許切れジェネリ ック農薬の伸長と共に、市場での競争を益々激化させている。このような状況から企業の農薬デザインに対 する考え方がどのように変わってきているのか、その一端を知ろうと思い、地元での開催ということもあっ て久し振りに参加した。

デザインは企業にとっては核心部分であり、現在進行中のホットな情報は、通常公開 されない。それでも、企業の合成研究者が多く参加しており、ポスター発表では熱心に討議が行われていた。 筆者が気になったのは、大学の先生による最先端の講演内容と企業の発表内容との乖離が大きかったこと、 新しいブロックバスター的新薬に関する発表がなかったこと、ゲノム創農薬やバイオ関連など最近注目され ている分野の発表がほとんどなかったこと、外資系企業からは1社しか参加していなかったことである。

講演の中からいくつか紹介したい。企業におけるデザインは、通常膨大な特許文献の 中から種（シーズ）になりそうな化合物群を選び出し、既存の活性物質の化学構造を横断的に取り入れ、且 つ自社で蓄積している情報や技術（いわゆるノウハウ）を活用しながら行われる。以下の発表からもそのよ うな流れが読み取れる。

・新規殺菌剤シフルフェナミドの開発（日本曹達）：
シフルフェナミドは、日本曹達が開発したオキシムエーテル系殺菌剤である。同社では、1980年代、疫病な どの卵菌類に有効な浸透性殺菌剤メタラキシルに注目し、そのエステル部をオキシムエーテルに変換したと ころ、うどんこ病に有効なリード化合物を発見した。このエステルからオキシムエーテルへの変換に関して は、合成ピレスロイドでも同様のことが行われており、同社でもオキシムエーテル化合物に関する豊富な情 報及び合成技術を社内で蓄積していた。

そこで、このリード化合物から、誘導体の展開を幅広く行なった結果、最終的にシフル フェナミドに到達した。この過程で、浸達性を期待してフッソ原子を導入したところ、優れた揮散効果が認 められ、これがブレークスルーになった。シフルフェナミドは、圃場において、各種のうどんこ病に対して 25ppmの低濃度で有効であり、2002年に登録になった。更に、耐性菌の発達を避けるために、作用点の異なる 自社開発の殺菌剤トリフルミゾールとの混合剤パンチョを上市する。

・ベンチアバリカルブ−イソプロピル及び関連化合物の合成 （ケイ・アイ研究所）：
ベンチアバリカルブ−イソプロピルは、クミアイ化学のグループが開発したアミノ酸アミド系殺菌剤である。 研究が開始された1990年代では、浸透性と治療効果を併せ持つべと病・疫病防除剤が少なく、抵抗性を回避 するためにも新しい作用性を持つ殺菌剤の登場が望まれていた。研究グループは先ず、既存の殺菌剤でアミ ノ酸構造を持つメタラキシル及びバイエル社特許化合物であるアミノ酸アミド類の構造に着目し、ベンゾフ ラン環を有するリード化合物を見出した。

このベンゾフラン環をフッソ置換ベンゾチアゾールに置き換えることにより、高い予防 活性と治療活性を有する化合物ベンチアバリカルブ−イソプロピルに到達した。この化合物は、キュウリや ブドウのべと病、トマトの疫病に優れた予防・治療効果を示す。現在、登録申請中。合成法に関しても検討 し、D-アラニンのNCA（N-カルボキシアミノ酸無水物）を経る安価で、高収率な方法を見出した。

・フラニコチニル系殺虫剤ジノテフランの開発研究（三井化 学）：
ジノテフランは、三井化学が開発したネオニコチノイド系の殺虫剤である。既に、農薬学会などで発表され ているが、今回改めて開発経緯、代謝経路などについて詳細に発表された。ネオニコチノイド系殺虫剤は、 イネ、園芸作物、防疫用など広い範囲の害虫に有効であり、1993年にイミダクロプリドが上市されてから、 有機りん剤やカーバメート剤に替わる殺虫剤として各社が開発にしのぎを削ってきた。ジノテフランは、 この系統の殺虫剤としては5番手乃至6番手に市場に登場してきた。

先行剤が何れも塩素置換された芳香族複素環を有するのに対して、ジノテフランは飽和 複素環を持ち、塩素を含まないのが特徴である。ジノテフランのデザインの原点は、アセチルコリンの構造 にヒントを得て、先行するネオニコチノイド系の芳香族複素環をメトキシアルキル基に変換したことである。実際に合成した化合物にある程度の活性を認めた。これは優れたドラッグデザインといえよう。 その後、これをリードとして誘導化を展開して最終的にジノテフランに到達し、2002年に上市された。参加 者の関心も高く、本発表のポスターの前には多くの人が集まっていた。

・その他の発表では、ベンゾビシクロン（水稲 用除草剤）の合成研究に関する発表（エス・デイー・エス・バイオテック）、Cinmethylin型除草剤の構造 活性相関と合成法に関する発表（日産化学）、ピロール型除草剤に関する発表（住化武田農薬）が興味を 引いた。（2003年11月30日）